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2020年1月Science期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2020-01-31 23:58

2020年1月31日讯/生物谷BIOON/---2020年1月份即将结束了,1月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.快三网上购买Science:重大突破!揭示中风后脑水肿产生机制
doi:10.1126/science.aax7171


脑水肿(cerebral edema)是发生在大脑中的肿胀,是中风的一种严重且可能致命的并发症。在一项新的以小鼠为实验对象的研究中,来自美国罗彻斯特大学医学中心和丹麦哥本哈根大学等研究机构的研究人员首次发现通常与废物清除相关的脑部类淋巴系统(glymphatic system)在中风时出现异常,导致脑脊液淹没大脑,引发脑水肿,从而让脑细胞溺死。相关研究结果于2020年1月30日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Cerebrospinal fluid influx drives acute ischemic tissue swelling”。
图片来自CC0 Public Domain。

论文共同通讯作者、罗彻斯特大学医学中心转化神经医学中心联合主任Maiken Nedergaard博士说,“这些发现表明脑部类淋巴系统在中风后大脑的急性组织肿胀中起着关键性作用。理解这种由大脑中的电活动风暴推动的动态变化就为开发可能改善中风治疗结果的潜在治疗策略指明了道路。”

2.Science:重大突破!中美科学家联手挑战人们对基因表达的理解
doi:10.1126/science.aay6018


在一项新的研究中,来自中国科学院、同济大学、清华大学、南京医科大学和美国芝加哥大学的研究人员发现了一种以前不为人知的方式,使我们的基因表达成为现实。他们发现RNA本身可以调节DNA的转录方式,而不是遗传指令从DNA到RNA再到蛋白的单向流动。这一发现对我们理解人类疾病和药物设计具有重要意义。相关研究结果于2020年1月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription”。论文通讯作者为中国科学院北京基因组研究所的韩大力(Dali Han)博士、同济大学生命科学与技术学院的高亚威(Yawei Gao)博士和芝加哥大学的Chuan He博士。

这些研究人员发现,之前认为仅是将来自DNA的指令传递给蛋白的信使RNA(mRNA)分子实际上对蛋白产生发挥了它们自己的影响。这是通过一种称为甲基化的可逆化学反应完成的。这项研究的关键突破是证实这种甲基化是可逆的。这不是一次性单向交易。它可以被擦除和逆转。

他们还发现一组称为染色体相关调控RNA(chromosome-associated regulatory RNA, carRNA)的RNA使用相同的RNA甲基化过程,但是它们并不编码蛋白,也不直接参与蛋白表达。但是,它们控制着DNA本身如何存储和转录。

3.Science:重大进展!RNA疫苗让claudin-CAR-T细胞更有效地抵抗实体瘤
doi:10.1126/science.aay5967

利用经过基因改造后表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(CAR-T)进行过继性T细胞治疗已在B细胞恶性肿瘤中取得了临床成功。然而,在实体瘤患者中,CAR-T细胞疗法遭遇挑战,并不那么有 效。一个关键的障碍是允许高效根除肿瘤的癌症特异性高表达和较低脱靶毒性(off-tumor/on-target toxicity )风险的细胞表面靶标在数量上的有限性。

科学家们近期已报道了紧密连接蛋白6(claudin 6, CLDN6)的癌症相关表达。CLDN6是一种参与紧密连接(tight junction)形成的四跨膜蛋白。 在一项新的研究中,为了评估CLDN6是否可 作为CAR-T细胞疗法的靶标,来自德国生物制药新技术公司(Biopharmaceutical New Technologies Corporation, BioNTech)的研究人员在一套完整的人类和小鼠组织中分析了它的表达。分 析结果表明在人类中,CLDN6转录本水平在胎儿胃部、肺部和肾脏组织中较高,但在正常的成年人组织样本中检测不到。此外,与之前相一致的是,CLDN6转录本水平在诸如睾丸癌、卵巢癌、 宫颈腺癌和肺腺癌之类的多种人类癌症中通常较高。而在小鼠中,CLDN6在胎儿器官中广泛表达,但在产前发生下调,从而导致它在成年小鼠的大多数器官中缺乏表达。这就表明CLDN6是一种 严格意义上的癌胚细胞表面抗原,具有适合于CAR-T细胞靶向的理想表达谱。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors”。

当CLDN6-CAR-T细胞与CLDN6阳性人肿瘤细胞系共同培养时,他们观察到干扰素γ(IFNγ)分泌和T细胞活化标志物上调,但是当与CLDN6阴性肿瘤细胞共同培养时,这种情形不会发生。CLDN6 -CAR-T细胞也能够高效地清除CLDN6阳性PA-1卵巢癌球状体。通过CRISPR/Cas9敲除CLDN6可完全废除CLDN6-CAR-T细胞对PA-1卵巢癌球状体的识别,这就证实了CLDN6-CAR-T细胞的高效力和靶标 特异性。

近年来,这些研究人员通过静脉注射携带抗原编码RNA的脂质体(liposomal antigen-encoding RNA, RNA-LPX)来刺激癌症患者的天然细胞库中的肿瘤相关T细胞。这种纳米颗粒疫苗将抗原递 送到脾脏、淋巴结和骨髓中的抗原呈递细胞(APC),同时启动依赖于Toll样受体(TLR)的I型IFN驱动的免疫激活程序,从而促进抗原特异性T细胞的活化和强劲增殖。

为了验证这种方法经改进后是否可作为CAR-T细胞增强性RNA疫苗(CAR-T cell Amplifying RNA Vaccine, 简称CARVac)发挥作用,这些研究人员开展了一系列实验。首先,他们测试了CLDN6 是否在树突细胞表面上展示以便在体外刺激CLDN6-CAR-T细胞。他们检测到经过不同剂量的编码CLDN6 的RNA-LPX(简称CLDN6-LPX)处理的树突细胞表面上CLDN6的剂量依赖性表达。由此导致 的树突细胞表面上的CLDN6表达以一种剂量依赖性的方式诱导了与树突细胞共同培养的CLDN6-CAR-T细胞的激活、细胞因子分泌和增殖。在给BALB/c小鼠静脉注射CLDN6-LPX后,CLDN6表达可在 脾脏树突细胞和巨噬细胞表面上检测到,但在淋巴细胞表面上并未检测到,这就证实CLDN6在体内唯一地递送给抗原呈递细胞(比如树突细胞和巨噬细胞)。抗原呈递细胞经历成熟,而且在静 脉注射CLDN6-LPX的小鼠的脾脏和淋巴结中检测到自然杀伤细胞(NK细胞)、B细胞和T细胞受到较强的激活。

鉴于CAR-T细胞疗法的最突出的严重不良事件是细胞因子释放综合征(CRS),这些研究人员探索了CLDN6-CAR-T细胞与CARVac策略联合使用时全身性细胞因子释放发生增加的可能性。他们分析 了在接受CLDN6-CAR-T细胞移植的小鼠在接种CLDN6-LPX后的血清IFNγ、IL6和NFα水平。除了IFNγ在早期发生轻度的短暂升高之外,并未观察到受测的促炎性细胞因子经历较大的上升。此外 ,单次接种或重复接种CLDN6-LPX的小鼠的脾脏在结构上并未显示出任何明显的病理变化;在小鼠接受CLDN6-LPX重复接种后的不同时间点上,它们的脾脏的细胞组成在CD11c+树突细胞和 F4/80+巨噬细胞群体方面发生轻度的暂时性下降,而在T细胞、B细胞和NK细胞群体方面并未发生数量变化。

这些发现表明CARVac可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用。这就为利用CAR-T细胞治疗难以治疗的实体瘤提供了一种新的策略。然而,这些结果是在临床前模型中实现的,它们是否在人体中也 是如此,还有待开展进一步的研究加以验证。

4.Science:首次构建出人类前脑的三维类器官
doi:10.1126/science.aay1645


在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的研究人员首次构建出人类前脑的类器官。相关研究结果发表在2020年1月24日的Science期刊上,论文标题为“Single-cell transcriptional diversity is a hallmark of developmental potential”。在这篇论文中,他们描述了对这种类器官的培育及其用途。
图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aay1645。

在生物科学的大部分历史中,人们不得不使用实验动物来研究发挥功能的活大脑---出于伦理原因,无法对人脑以这种方式进行研究。但是近年来,科学家们已找到了一种方法来培养成团的细 胞作为人体器官的替代品,从而提供了更好的选择。它们被称为类器官,是使用多能性干细胞培养出的,这些干细胞可以分化为任何类型的人类细胞。人们使用药物和生长因子来指导它们生 长为他们想要研究的器官类型。在其他的研究中,人们已培养出大脑或其他神经组织---在这项新研究中,这些研究人员取得进一步进展:诱导干细胞生长为前脑类器官,而且它们的寿命更长 ,这就允许更多地了解大脑发育。

作为球状结构,人类前脑类器官可以自组装成前脑的不同部分。前脑包括上丘脑(epithalamus)、丘脑(thalamus)、底丘脑(subthalamus)和下丘脑(hypothalamus)等器官。这些真实 的器官在认知、感觉加工和运动功能中起关键作用。

作为这项研究的一部分,这些研究人员还找到了一种方法来极大地延长人类前脑类器官的寿命(长达300天),这足以观察到它们发展成更复杂的结构。他们希望,如此长的生长时间将允许研 究脑部疾病产生,并可能找到阻止疾病发生的方法。

5.Science:新技术有助于找到最危险的癌细胞
doi:10.1126/science.aax0249


在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学、中国西湖大学和荷兰莱顿大学医疗中心的研究人员发现找出一个数字可以帮助他们发现最危险的癌细胞。他们还发现细胞用来制造RNA的基因数量是 是一种可靠地指示细胞发育状况的指标,这一发现可能使得靶向致癌基因更加容易。相关研究结果发表在2020年1月24日的Science期刊上,论文标题为“Single-cell transcriptional diversity is a hallmark of developmental potential”。

这些研究人员发现随着干细胞的分化程度越来越高,它们越来越像成年细胞,它们表达的基因越来越少。在此之前,其他人已注意到这种关联性,并认为这可能是一个有趣的巧合。但是, Newman和他的同事们是首次对公共数据库中的数千项单细胞基因测试进行分类,并且证实这种模式是一致的和可靠的。

Newman和论文共同第一作者Gunsagar Gulati将细胞中表达的基因数量的测量结果与每个基因产生的RNA拷贝数的测量结果相结合,以此作为开发计算机算法CytoTRACE的基础。这种算法旨在确 定细胞的发育程度。

在这篇论文中,这些研究人员描述了使用CytoTRACE查询三阴性乳腺癌的单细胞RNA数据。三阴性乳腺癌较为罕见但更加危险,这是因为这种肿瘤的生长并不依赖于医生们治疗乳腺癌时通常靶 向的生化途径。CytoTRACE不仅可以鉴别癌症干细胞的已知标志物,还可以发现以前认为不重要的标志物。

6.Science:阻断VISTA有望改善癌症免疫疗法的功效
doi:10.1126/science.aay0524; doi:10.1126/science.aay0524


在一项新的研究中,来自美国达特茅斯盖泽尔医学院和明尼苏达大学等研究机构的研究人员研究了一种调节癌症和自身免疫疾病中免疫反应的重要靶标:VISTA(V-domain Ig suppressor of T-cell activation, T细胞活化V结构域Ig抑制剂)。作为一种调节性分子,VISTA可阻止免疫系统中的T细胞被自身抗原(比如癌细胞中的抗原)激活。这项新的研究描述了VISTA如何控制T细胞反应。相关研究结果发表在2020年1月17日的Science期刊上,论文标题为“VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance”。论文通讯作者为达特茅斯盖泽尔医学院的Randolph Noelle博士和Chao Cheng博士。

虽然需要强大的免疫反应来帮助保护宿主免受感染,但是免疫系统还必须抑制这些反应的强度,以限制它可能造成的损害。在过去8到10年中,Noelle博士及其研究团队已鉴定出免疫系统用来调节免疫反应的一些分子。虽然这些分子通常发挥有益作用,但是它们也限制了抗肿瘤免疫反应的强度。Noelle团队了解到,关闭这些抑制免疫反应的分子“刹车”可以对癌症进行治疗。VISTA是这些负面调节免疫反应的分子刹车之一。

Noelle说,“我们已经知道,保持免疫系统处于静止状态是一个具有挑战性的过程。VISTA介导免疫系统功能,它的缺失可导致有害的免疫反应产生。但是VISTA可能也是调节癌症和自身免疫疾病中免疫反应的重要靶标。”

VISTA可使免疫系统的T细胞区室保持静止状态,并阻止免疫系统激活自身抗原,比如癌细胞中的抗原。Noelle说:“像其他的负免疫检查点调节剂一样,阻断癌症中的VISTA可能会增强宿主产生肿瘤特异性的保护性免疫反应的能力。”

7.Science:新显微技术揭示细胞的三维超微结构
doi:10.1126/science.aaz5357


我们对细胞中的纳米结构与驱动细胞代谢的数千种蛋白之间的关系的理解主要来自于生物化学、分子生物学和电子显微镜的综合研究,因此在这种关系的细节上具有推测性。关联性超分辨率荧光电子显微镜(correlative super-resolution fluorescence and electron microscopy)有望通过在全局性的细胞超微结构的背景下直接可视化观察特定蛋白在纳米尺度下的关系来阐明这些细节。然而,迄今为止,这种关联性成像涉及在超微结构保存、成像灵敏度、分辨率和/或视野方面的妥协。

在一项新的研究中,来自美国多个研究机构的研究人员开发出一种管线:(i)将荧光标记的体外培养的哺乳动物细胞保存在玻璃冰中;(ii)通过多色三维结构照明(multicolor three-dimensional structured illumination, 3D SIM)和单分子定位显微镜(single-molecule localization microscopy, SMLM)对所选的细胞在10K以下的分辨率下进行整体成像;(iii)通过三维聚焦离子束扫描电子显微镜(3D focused ion beam scanning electron microscopy, FIB-SEM)在4纳米或8纳米的各向同性分辨率下对相同细胞进行成像;(iv)记录所有图像体积至纳米级精度。这种管线可确保精确的超微结构保存,允许对超分辨率和电子显微镜成像方法进行独立优化,并提供有关特定亚细胞成分如何随细胞体积变化的全面视图。相关研究结果发表在2020年1月17日的Science期刊上,论文标题为“Correlative three-dimensional super-resolution and block-face electron microscopy of whole vitreously frozen cells”。
图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz5357。

我们研究的几乎每个系统都显示出出乎意料的结果:作为内质网标志物的核内囊泡呈阳性;过氧化物酶体的形态随尺寸的增加而越来越不规则;内溶酶体小室具有异常多样且错综复杂的形态;小脑颗粒神经元之间存在网状粘附网络;异染色质和常染色质可通过电子显微镜观察到的典型结构域,每个结构域可通过转录活性标志物的存在与否加以区分。两色低温SMLM(cryo-SMLM)使得全细胞图像配准的精度可达40 nm左右。Cryo-SIM即使具有较低的分辨率,也可以对形态相似的囊泡进行独特的区分,并有助于在拥挤的细胞内环境中以FIB-SEM分辨率对复杂的三维结构进行分割。

8.Science:震惊!抗生素组合治疗可能促进细菌耐药性产生
doi:10.1126/science.aay3041; doi:10.1126/science.aba0150


在一项新的研究中,来自以色列希伯来大学和夏尔西底克医学中心的研究人员发现证据表明对遭受细菌感染的患者进行抗生素组合治疗可能会促进耐药性传播。相关研究结果发表在2020年1月10日的Science期刊上,论文标题为“Effect of tolerance on the evolution of antibiotic resistance under drug combinations”。在这篇论文中,他们描述了对遭受细菌感染的患者的研究以及他们所学到的知识。

在过去的几年中,科学家们已发现,致病性细菌经进化后对许多抗生素产生耐药性。基于此,医生一直在给患者使用多种抗生素,以便希望其中的至少一种抗生素能够杀死细菌。但是从长远来看,这种做法可能会使情况变得更糟。他们发现这可导致对组合治疗中的抗生素的耐药性增加。

为了研究这个问题,这些研究人员研究了一名血液遭受金黄色葡萄球菌感染的患者。这名患者接受了万古霉素(vancomycin)治疗,但当这种药物不能抑制这种感染时,医生们加入了利福平(rifampicin)。八天后,医生们用达托霉素(daptomycin)替代万古霉素。在对这名患者进行治疗时,这些研究人员采集了血液样本以确定治疗的效果,不过这也允许这些研究人员可以单独或直接测试这些细菌对所有用于治疗这名患者的抗生素药物的耐受水平。

这些研究人员报道,在给这名患者进行药物组合治疗后,达托霉素对这些细菌的杀灭速度更慢。他们指出这种杀灭速度的降低表明这些细菌迈向耐药性进化之路。他们还针对其他类型的感染进行了其他测试,并报道了相同的研究结果。他们认为,给患者进行抗生素组合治疗会让细菌对仍然有效的抗生素药物产生耐药性。他们接下来计划研究这种抗生素组合治疗对遭受不同类型细菌感染的患者的影响。

9.Science:重大突破!揭示γδ T细胞检测癌症和感染新机制
doi:10.1126/science.aay5516


γδ T细胞对保护性免疫反应至关重要。γδ T细胞如何被激活这个问题困扰了科学家们25年。在一项新的研究中,来自澳大利亚墨尔本大学和奥利维亚牛顿-约翰癌症研究所等研究机构的研究人员针对这个问题取得了突破性发现。相关研究结果于2020年1月9日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Butyrophilin 2A1 is essential for phosphoantigen reactivity by γδ T cells”。论文通讯作者为奥利维亚牛顿-约翰癌症研究所的Andreas Behren博士、墨尔本大学彼得-多尔蒂感染与免疫研究所的Dale Godfrey教授和彼得-多尔蒂感染与免疫研究所的Adam Uldrich博士。论文第一作者为彼得-多尔蒂感染与免疫研究所博士研究生Marc Rigau。
图示γδ T细胞如何检测感染和癌症,图片来自University of Melbourne。

Uldrich博士解释道,已知γδ T细胞对细菌和癌细胞产生的称为磷酸抗原(phosphoantigen)的小分子作出反应。这导致这些γδ T细胞激活,并且经常根除了患病细胞。

这些研究人员发现位于γδ T细胞表面上的T细胞受体(TCR)分子与另一种称为嗜乳脂蛋白2A1(butyrophilin 2A1, BTN2A1)的分子结合,其中BTN2A1存在于全身许多不同细胞类型的表面上。

10.Science:揭示疟原虫的青蒿素耐药性机制
doi:10.1126/science.aax4735; doi:10.1126/science.aba0445


疟原虫生活在红细胞中,并具有一个高度保守的基因,称为kelch13。这个基因的单点突变与对一线药物青蒿素的耐药性有关。Birnbaum等人发现Kelch13及其相关蛋白构成了与以宿主红细胞为食物相关的内吞区室(endocytic compartment)。青蒿素研究的热门靶标也出现在这种内吞区室中,包括蛋白UBP1、AP-2μ,以及内吞蛋白Eps15的疟原虫同源物。 Kelch13区室蛋白的失活表明宿主血红蛋白的内吞作用需要这些蛋白。青蒿素被血红蛋白降解产物激活,因此这些突变使得疟原虫在不同程度上对这些药物产生耐药性。(生物谷 miaobaku.com)

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