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Nature:梳理衰老研究历史,并指出人类最终有望健康衰老

来源:本站原创 2019-11-10 06:36

2019年11月10日讯/生物谷BIOON/---几十年来,对衰老和限制寿命的过程的了解一直困扰着生物学家。三十年前,通过鉴定延长多细胞模式生物寿命的基因变异,衰老生物学获得了前所未有的科学可信度。

在本文,我们总结了标志着这一科学成就的里程碑事件,讨论了不同的衰老途径和过程,并提出衰老研究正在进入一个具有独特的医学、商业和社会意义的新时代。我们认为,这个时代标志着一个转折点,不仅在衰老研究方面,而且在所有影响人类健康的生物学研究方面都是如此。

1.主要内容

在衰老(ageing)研究领域,一个关键的初始步骤是人们在1939年观察到,限制小鼠和大鼠的热量摄入会延长寿命。这一发现在几个物种中都得到了重现,近期还在灵长类动物中得到了重现,这是衰老过程可塑性的首次展示,也是50年后遗传研究的预兆。值得注意的是,饮食限制不仅增加了最大寿命,而且抑制了年龄相关性疾病的产生。

这些观察结果引出了这样一个概念,即寿命延长与延缓衰老和延长健康寿命(healthspan)有关。健康寿命不仅描述了健康寿命的长度,也描述了总寿命中未患病部分所占的比例。
从1930年发现热量限制对衰老的影响开始,重点介绍了衰老领域的关键发现,图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1365-2。

在1900年代中期,这个领域开始争论衰老是否是年龄相关性慢性疾病的病因。“病因”一词的使用仍然存在争议,这是因为尽管衰老是多种年龄相关性疾病的最大风险因素,但是这种因果关系尚未得到证实。为了支持这一观点,一些明显正常的衰老现象以复杂的方式相互影响,从而导致了疾病。人们意识到,许多决定衰老速度的分子和生物化学机制也正在专门研究个别慢性疾病的实验室中进行研究。研究寿命遗传学和研究疾病模型的研究人员越来越多地与在衰老研究方面没有专业知识的科学家合作。为了将这一新领域与老年医学(gerontology,定义为针对老龄化和老年人的综合性多学科研究)区分开来,将这一介于正常衰老和慢性疾病之间的交叉学科称为“老年科学(geroscience)”。

2.研究衰老的遗传方法

生物学家早就知道寿命是一种可遗传的性状,因此具有遗传基础,不同物种的寿命从几天到几十年不等,差别很大。1952年,Peter Medawar提出,衰老是繁殖后自然选择力下降的结果。这导致一些群体遗传学家和进化生物学家培养出具有高度遗传多样性的大型苍蝇种群(通常是果蝇物种),以便选择性地培育较晚繁殖和较早繁殖的果蝇并测试它们的遗传组成。这些研究表明,较晚繁殖的果蝇的寿命几乎是较早繁殖的果蝇的两倍,而且这些差异是可遗传的,这支持了基因决定寿命的观点。

在Medawar撰写关于衰老的文章30多年后,一项针对秀丽隐杆线虫的里程碑研究显示,单个基因--- age-1---可以决定这个有机体的寿命。age-1突变线虫的寿命平均增加了40%~60%。这让许多人感到惊讶,这是因为研究人员认为这将涉及数百或数千个基因,并且任何单个基因的影响都非常小,甚至无法检测。目前,根据GenAge数据库,人们已鉴定出800多个可以调节秀丽隐杆线虫寿命的基因。调节寿命的实际基因数量很可能更高,这是因为新的长寿命突变体不断被发现,其他的基因也可能影响不同环境条件下的寿命。

3.衰老途径和过程

过去三十年的衰老研究已从鉴定衰老表型转变为研究决定这些表型的遗传途径。对衰老的遗传学研究已揭示一个相互作用的细胞内信号转导途径和高阶过程的复杂网络。已知已确定的许多途径和过程(例如饮食限制)对于环境变化的稳态反应至关重要。

下面,我们选择了一些在过去30年中发现的关键途径和过程。

3.1 胰岛素样信号途径

1993年,秀丽隐杆线虫中的daf-2突变已被发现几乎让成年线虫的寿命加倍。人们随后发现两个daf基因---daf-2和daf-16---位于同一个影响永久性幼虫形成和成年线虫寿命的途径中。这些与衰老相关的基因是编码胰岛素和胰岛素样生长因子细胞内信号途径(ILS)中组分的哺乳动物基因的同源物。age-1经证实是一种磷脂酰肌醇-3激酶,daf-2编码一种胰岛素样受体,daf-16编码一种FOXO样转录因子,该转录因子在哺乳动物胰岛素信号通路的下游起作用。这一观点得到了酵母和果蝇中的研究结果---抑制ILS途径中的组分可延长寿命---的支持。这提示着早期在线虫中的发现并不是一种局限于线虫的私有机制,而是一种可能对人类和人类疾病相关的通用机制。

在果蝇、线虫和小鼠中的进一步研究证实了抑制胰岛素信号途径的保守性作用,并发现这可以延长寿命。作为daf-16的人类同源基因,FOXO3的一些等位基因也与全球的百岁老人群体有关,这支持了我们从模式生物中了解到的知识可能与人类衰老有关的观点。

3。2 雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin, TOR)

TOR蛋白是在雷帕霉素研究中首次发现的。雷帕霉素最初是由于其强大的抗真菌特性而被发现的,后来发现它可以抑制细胞生长,并起到免疫调节剂的作用。对它的作用机制的新见解来自于在酿酒酵母中鉴定出抑制雷帕霉素的细胞周期阻滞特性的突变体。这些酵母突变体随后经鉴定后发现编码TOR1和TOR2的基因发生突变。哺乳动物TOR基因被称为mTOR。

已有研究也阐明了TOR与饮食限制之间的关系。解释饮食限制的保护作用的进化假说认为在营养限制的情况下,代谢投资从繁殖和生长转向身体维持以延长寿命。有证据表明TOR作为一种保守的营养传感器起作用,这就使得它成为一个有吸引力的候选靶标,可用于通过在不同物种中进行饮食限制来调节生长、维持和寿命延长之间的转换。与此相一致的是,TOR途径中各种组分活性下降的果蝇以一种模拟饮食限制的方式延长了寿命。对酵母中存活时间较长的突变体进行大规模筛选确定了TOR通路中的多种突变也模拟了饮食限制的作用。值得注意的是,在在秀丽隐杆线虫中,TOR途径和胰岛素信号途径(ILS)中的基因都发生突变的双突变体的寿命几乎增加了5倍。这两个关键的长寿途径---TOR和ILS---都已经成为关键的存在相互作用的保守性营养传感途径,其中TOR对于自主生长信号很重要,ILS对于非自主生长信号很重要。

TOR是一种多用途的蛋白,它作为一个主要的中枢,整合来自生长因子、营养有效性、能量状态和各种应激源的信号。这些信号调节多种信号输出,包括mRNA翻译、自噬、转录和线粒体功能,并且已经证实可介导寿命延长。

3。3 Sirtuin和NAD+

1995年,一项基因筛查确定了表观遗传“沉默”因子为长寿基因。5年后,Sir2被鉴定为一种调节酵母复制寿命的保守蛋白。一个关键的发现是证实Sir2是一种蛋白脱乙酰基酶,它以依赖于细胞辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的方式从组蛋白中去除了乙酰基。另一个关键的事实是,Sir2是酵母在饮食限制下观察到的寿命延长中的关键蛋白。其他有机体也表达称为sirtuin的Sir2相关蛋白,它们通常起蛋白脱酰酶的作用,可从靶蛋白的赖氨酸残基上移除包括乙酰基、琥珀酰和丙二酰基在内的酰基。小鼠和人类表达7种sirtuin蛋白,它们的特征是一个保守性的催化结构域以及可变的N和C端延伸。 SIRT1,SIRT2,SIRT3,SIRT6和SIRT7是真正的蛋白脱乙酰基酶,而SIRT4和SIRT5不显示脱乙酰基酶活性,但可是从蛋白的赖氨酸残基上移除其他的酰基。值得注意的是,SIRT1,SIRT2,SIRT6和SIRT7似乎起表观遗传调控因子的作用,而SIRT3,SIRT4和SIRT5存在于线粒体中。作为一类全局性代谢调节因子,sirtuin可控制对热量限制作出的反应和预防年龄相关性疾病,因而提高了健康寿命,并在某些情况下提高了寿命。

NAD+是在所有活细胞中发现的一种重要的氧化还原辅酶。它既是通过将电子从一个反应携带到另一个反应来促进还原-氧化反应的酶的关键辅酶,又是其他酶---比如sirtuin和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP))---的共底物(cosubstrate)。越来越多的证据表明NAD+水平和sirtuin的活性会在年龄增加时、在衰老期间或在摄入高脂肪饮食的动物中下降。相比之下,NAD+水平会因禁食、葡萄糖剥夺、饮食限制和锻炼而增加,这一切与较低的能量负荷相关。在增加寿命和健康寿命的条件下(比如饮食限制和锻炼),NAD +水平升高,而在衰老期间或在降低寿命和健康状态的条件下(比如高脂肪饮食),NAD+水平下降,这就支持了下降的NAD+水平可能会导致衰老的观点。基于这一观点,人们预测并证实了NAD+补充在衰老过程中发挥了保护作用。

3.4 生物钟

NAD+水平以昼夜节律的方式波动,并通过SIRT1的表观遗传机制将外周生物钟(peripheral clock)与对代谢的转录调控相关联在一起。核心生物钟基因BMAL1和CLOCK直接调节小鼠中NAD+补救途径中的NAMPT表达。

类似地,几种其他的稳态反应也受到生物钟的调节。生物钟通过对神经元、生理和内分泌功能进行节律性调节在维持健康发挥着至关重要的作用。鉴于生物钟网络调节多种生物过程,因此并不奇怪,不论是通过遗传手段还是通过环境干扰导致的生物钟破坏与年龄相关性疾病有关。

饮食限制也是影响外周生物钟的一个重要因素,这是因为它通过增强受到生物钟调节的基因表达来促进果蝇和小鼠的昼夜节律平衡。更重要的是,生物钟也是饮食限制在延长果蝇和小鼠寿命方面发挥保护作用所必需的。

3.5 线粒体和氧化应激

在1950年代,有理论提出在诸如呼吸之类的基础代谢过程中产生的源自氧气的内源性自由基分子是导致衰老的关键因素。确实,许多研究已表明氧化损伤会随着年龄的增加而累积在多种组织和物种中。这种自由基衰老理论是极难测试的,至少部分原因在于作为自由基分子的活性氧也是重要的信号分子。大量研究表明,调节呼吸可以延长模式生物的寿命。

在1990年代和2000年代初期,模式生物被用于过表达与诸如超氧化物之类的自由基分子清除有关的关键基因。有多项研究表明这种过表达会导致寿命延长。然而,也有不少研究表明这种过表达并不会导致寿命延长。这是因为线粒体内的自由基产生非常复杂,在呼吸链中至少有数十个产生位点,而且在各种生理状态、不同年龄和不同细胞类型下的产生速率很少被人探究和描述。

尽管自由基含量较高时通常与细胞损伤和炎症有关,但是在含量较低时,它们也可能通过适应性反应潜在地增加细胞防御能力,这种现象称为线粒体刺激作用(mitohormesis,有时也译作线粒体兴奋效应)。线粒体刺激作用解释了在一些研究中发生的线虫、果蝇和小鼠线粒体功能破坏后观察到的寿命反常增加。

已有研究表明线粒体刺激作用在延长寿命中的重要性对这个领域提出了一些挑战,这是因为尚不清楚使用抗氧化剂是否会是延长寿命的好策略。有证据表明通过增加氧化应激可以延长寿命,但也有证据证明这种增加并不延长寿命。还不清楚如何将这些发现与在多种物种中饮食限制增强了线粒体功能的结果进行匹配。需要开展进一步研究来确定不同情况下线粒体功能的不同状态如何影响衰老。

3.6 衰老(senescence)

近60年前,人们首次正式描述了人类细胞在体外培养中具有有限的分裂能力。如今,已知这种现象是一种称为细胞衰老(cellular senescence)的更普遍现象的一个例子。衰老细胞存在三个主要特征:细胞增殖停滞、细胞凋亡抵抗和复杂的衰老相关性分泌表型。限制细胞增殖的衰老主要是由在缺乏端粒酶的情况下DNA反复复制导致的端粒缩短和功能失调引起的。功能失调的端粒触发持续的DNA损伤反应,进而诱导细胞周期停滞和与衰老相关性分泌表型有关的促炎因子表达。

在多种物种的衰老组织和患病组织中,衰老细胞更为丰富。两种选择性地消除衰老细胞的转基因小鼠模型证实在体内,衰老细胞在许多年龄相关性表型和疾病中起因果作用,这就表明衰老细胞是许多年龄相关性疾病的驱动力,至少在小鼠中是这样。这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、动脉粥样硬化、心血管功能障碍(包括某些遗传毒性化学疗法引起的心血管问题)、肿瘤进展、造血干细胞和骨骼肌干细胞功能丧失、非酒精性脂肪肝病、肺纤维化、骨关节炎和骨质疏松。

这就引发了一个问题,即是否可以鉴定出可以消除衰老细胞并且有可能在人类中使用的化合物,类似于这两种小鼠模型中导入的外源基因的作用。这种方法已鉴定出一类新药物,即杀死衰老细胞的药物(senolytics)。很多senolytics已在小鼠和人类细胞或组织中进行了测试,并取得令人鼓舞的结果。但是,针对人体的临床试验直到最近才开始,因此尚需确定这些药物对人类是否安全和有效。

3.7 慢性炎症

免疫系统衰老(immunosenescence)是炎性衰老(inflammaging)的原因之一。炎性衰老是2000年创造的一个术语,指的是年老的有机体往往在它们的细胞和组织中具有更高水平的炎性标志物从而导致低强度、无菌、慢性促炎状态的现象。它与癌症、2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和衰弱(frailty)等多种年龄相关性疾病有关。

导致炎性衰老的其他因素包括遗传易感性、肥胖、氧化应激、与细菌产物移位相关的肠道屏障通透性变化、慢性感染、免疫细胞缺陷和与非免疫衰老细胞的衰老相关性分泌表型有关的促炎因子。此外,许多环境因素---比如由Tox21计划(Tox21 consortium)鉴定出的化学物---可能具有细胞毒性和促炎作用。不过,诸如饮食限制之类的延长寿命的干预措施可减少炎症生物标志物。基于这些发现,人们如今认为炎性衰老是加速老化的生物标志物,也是衰老生物学的特征之一。

延长寿命和健康寿命可能是促炎过程和抗炎过程之间保持良好平衡的结果。与这一想法相一致的是,尽管百岁老人的促炎分子水平升高(比如IL-6,它是一种常见的慢病发病标志物),但是与这些促炎分子相关的不良后果却被高水平的抗炎分子抵消了。

3.8 蛋白质稳态(protein homeostasis)

蛋白质稳态(也称为proteostasis)是维持蛋白结构和功能的必不可少的过程,这个过程会随着年龄的增长而退化。

蛋白质组稳定性与诸如裸鼹鼠之类的有机体的自然寿命较长有关。在正常老化过程中,数百种蛋白质变得不溶性,并在多种组织中积累。在秀丽隐杆线虫中,这些不溶性蛋白富含决定寿命的蛋白。这似乎表明蛋白质组范围内的蛋白质稳态缺乏会加速衰老。

4.衰老干预的一个转折点

我们对导致衰老的分子机制的了解的快速增加,为干预衰老过程创造了新的机会。这些早期研究中出现了两个值得注意的发现。首先,可以延长寿命的基因数量比预期的要多得多,这提示着衰老过程的可塑性水平比预期的要高得多。其次,控制衰老的基因---确定了TOR和胰岛素信号途径等细胞途径---在酵母、线虫、果蝇和人类中都非常保守。这些途径在亲缘关系差别巨大的物种中的保守性以及模型生物中靶向这些途径既延长了寿命又延长了健康寿命的事实使得在人类中进行老龄化干预的想法浮出水面。

在全世界快速老龄化的社会中,由于心脏病、中风、癌症、神经退行性疾病、骨关节炎和黄斑变性等年龄相关性疾病的发病率和治疗成本,医疗保健负担日益增加。但是,当前的医疗服务高度细分,以器官和疾病为基础,忽略了年龄和衰老过程是每种疾病的最强风险因素这一事实。根据老年科学的概念,靶向保守性衰老途径有望预防多种疾病,并且代表了一种解决全球疾病负担快速增加的方法。

4.1 用老年科学治疗年龄相关性疾病

这种老年科学的概念预测保守性的衰老途径是许多年龄相关性症状和疾病的病理生理学的一部分。比如,多重病症(multimorbidity)被视为衰老晚期的多系统表现,而不是无关疾病的同时发生。因此,靶向保守性衰老途径应当可以预防或缓解多种临床问题。这一假设有待在临床试验中进行检验,不过得到了一些证据的支持。在实验室中,可以通过操纵单一衰老机制(比如NAD +)或衰老细胞来影响多种特定疾病的动物模型。随着年龄的增加,单种年龄相关性疾病和多重病症的发病率呈非线性增长,并且在患有慢性疾病的人群中,新型慢性疾病的发病率可能更高。

某些人群,比如HIV感染者或无家可归者,表现出一系列与特定疾病风险不一定有关的年龄相关性慢性疾病和老年综合征的早期发作。对人类死亡率的经典统计分析表明即使治愈所有类型的慢性疾病,比如所有类型的癌症或心血管疾病,由于其他慢性疾病的预期死亡率,预期寿命也只会适度增加。极度长寿的人可能有良好的抗衰老机制,但是他们的大多数主要慢性疾病的发病都较晚。

在临床护理中,多重病症越来越被视为一个实体,需要一个具体的综合管理计划,这是因为针对单个疾病的强化但不协调的治疗会引起有害的复方用药(polypharmacy)综合症。衰弱测量是最广泛使用的定量确定衰老阶段的临床评估方法,而且这些衰老临床生物标志物可预测在等待肝移植时的死亡率、手术并发症以及阿尔茨海默病的病理是否表现为临床痴呆。总之,来自临床前模型的实验数据、年龄相关性疾病的流行病学模式和非疾病特异性临床衰老评估能力,比如在各种情况下预测风险和死亡率的衰弱测量,都表明干预衰老机制可能具有广泛的临床益处。

4.2 面临的挑战

但是,要从简单的有机体转化到人类,需要克服以下几个关键难题。首先,针对模式生物的研究已很清楚地表明在给定的遗传环境中有益的干预措施可能不会在另一种环境中起作用。比如,对多种重组近交小鼠品系的饮食限制的分析发现寿命的增加和减少都取决于小鼠品系。利用150多种果蝇品系开展的研究也获得了相似的结果。这些差异对被认为是对普遍有益的干预措施作出的反应,但是它们的分子基础尚未确定。对酵母、线虫和果蝇等无脊椎动物的进一步研究有望通过饮食限制系统地解释寿命延长的遗传基础。

人类群体的特征还在于其巨大的遗传异质性,这种异质性在疾病易感性、寿命和个体药物反应中起着至关重要的作用。这种异质性是当前精准医疗领域的基础,这个领域旨在确定疾病的关键遗传决定因素,并针对独特的遗传变异定制干预和治疗。将来,精准医疗和老年科学领域将会密切互动。FOXO3与DAF-胰岛素途径有关,并且在世界各地的百岁老人中发现了FOXO3的独特多态性。此外,APOE基因参与胆固醇代谢,它的独特等位基因与寿命和较低的阿尔茨海默病风险相关。如今已知许多其他基因,比如SIRT6,与人类寿命有关。

正如多项动物研究对饮食限制的益处的普遍性提出挑战一样,由于人群中自然遗传变异的影响,药物干预可能会在不同人中取得不同的成功。正如在小鼠中一样,不同的人群对营养有效性反应的选择性压力可能不同,从而导致可能影响糖尿病和肥胖的遗传差异。此外,大多数干预措施都源于表明它们可以防止动物衰老的研究。因此,对营养进行优化和参加锻炼的人可能不太可能从这些干预措施中获得很多益处。未来基于个性化医疗定制干预措施的研究最有可能会从这些干预措施中获得最大益处。

此外,很明显,对小鼠的研究并不总是对人类具有预测性。小鼠中的许多重要发现已在人类中进行转化,但也有很多重要发现却不会如此。这可能是由于小鼠和人类之间的内在生物学差异。此外,生物学的复杂性以及影响生物学表型的已识别的和无法识别的变量的多样性导致了研究相同有机体的不同实验室之间出现可重复性问题,这不仅在小鼠研究中如此,在其他模式生物的研究中也是如此。

尽管有很多例子表明较长寿命和健康寿命增加之间存在关联性,但是近期针对小鼠、果蝇和线虫的研究对以下假设提出了质疑:寿命的延长总是伴随着健康寿命的增加。在尝试将这些干预措施转化为人类患者的治疗之前,未来的研究将需要解决它们在这两个方面的影响。

4.3 正在进行临床试验的药物

两种正在开发中的靶向衰老的药物和一些常用的药物在动物模型中均起着防衰老剂(geroprotector)的作用。由美国国家老龄研究所(National Institute of Ageing)支持的多中心干预测试计划(Intervention Testing Program, ITP)已确定了五种可重现地增加遗传异质性小鼠寿命的药物,包括雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氢愈创木酸、17-α-雌二醇和阿司匹林。这些药物中的某些还改善了动物模型的某些组织中的健康寿命指标。在其他研究中发现可延长啮齿类动物寿命的药物包括二甲双胍(尽管相同剂量的二甲双胍在ITP的实验中并未重现)、靶向血管紧张素转化酶和醛固酮受体的药物以及sirtuin活化剂SRT2104和SRT1720。需要开展进一步的研究来验证这些药物在模式生物中是否能起到真正的防衰老剂作用。

一个关键问题是如何对这些干预措施进行测试,并最终在人体中临床使用。老年科学预测,抗衰老疗法将同时改善或预防多种年龄相关性疾病和症状。因此,检验这一假设的临床试验应使用本质上取决于多种年龄相关性疾病或症状的临床结果。这样的例子包括多重病症,即几种年龄相关性慢性疾病的组合;多因素老年综合症,如衰弱或谵妄;对诸如手术或感染之类的健康应激因素的适应力。多重病症和衰弱也被广泛纳入与年龄相关的风险测量中,从而为临床决策提供依据。其他可能有用的临床试验测量指标包括握力、步态速度、定时起立-行走和日常生活活动。

这些衰老的临床测量指标可能有助于选择年龄相关风险较高的患者接受干预。比如,随着年龄的增加,多重病症的风险急剧增加。但是,患上一种慢性疾病会使得患上另一种慢性疾病的风险增加几倍。尽管针对动物的药物研究和针对人类的锻炼研究让人们相信,机会之窗一直会延伸到生命的晚期,但对衰老过程的干预到底能在多大程度上有效仍有待观察。目前正在人体中测试至少五种主要类型的药物的潜在抗衰老作用。

(1)二甲双胍

二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物,已发现它靶向多种衰老分子机制。对接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的回顾性分析显示,与未患糖尿病的患者相比,二甲双胍可延长糖尿病患者的寿命。在随机化临床试验中,二甲双胍预防了糖尿病的发生,改善了心血管危险因素,降低了死亡率。流行病学研究表明,二甲双胍的使用也可能降低癌症和神经退行性疾病的发病率。

(2)雷帕霉素类似物

ITP鉴定出的可能对寿命影响最大的化合物是雷帕霉素。雷帕霉素抑制TOR途径,延长酵母和果蝇的寿命,增加具有多种遗传背景的小鼠的平均寿命和最大寿命。

雷帕霉素---也称为西罗莫司(sirolimus)---及其类似物依维莫司(everolimus)被批准在临床上作为免疫抑制剂用于实体器官移植。健康的老年人给予非免疫抑制剂量的依维莫司六周后,对流感疫苗的免疫反应有所改善。随后的一项临床试验发现六周的低剂量依维莫司加第二种TOR抑制剂改善了疫苗反应,并在随后的9个月里使感染率降低了三分之一以上。这是利用靶向衰老机制的药物开展针对衰老综合症的首批临床试验的两个例子。

(3)senolytics

如上所述,选择性地消除衰老细胞的药物在动物模型中具有巨大的抗衰老潜力。这些药物中有些是天然产物,而另一些是合成小分子。越来越多的生物技术公司和研究实验室正在开发新的或改变用途的senolytics,它们刚刚开始在人体中进行安全性测试,到目前为止,还没有关于功效的结果。

(4)sirtuin活化剂

sirtuin活化化合物(sirtuin-activating compound, STAC, 也称为sirtuin活化剂)增强sirtuin活性并增加小鼠和非人类灵长类动物的健康寿命。然而,在临床试验中已经观察到混乱的结论。白藜芦醇(一种天然的STAC)和SRT1720(一种在早期合成的STAC)在临床前试验中显示出令人鼓舞的结果,但是由于较低的生物利用度和效力以及有限的靶标特异性而在临床试验中遭遇失败。迄今为止,最有前景的合成STAC是SRT2104,这是一种高度特异性的SIRT1活化剂;这种化合物已完成了几项关于心血管和代谢标志物影响的小型临床研究,并正在进行较大的临床试验

(5)NAD+前体

诸如烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸之类的NAD+前体旨在补充与年龄相关的细胞NAD水平下降。在动物模型中,这种两种前体均显示出抵抗多种衰老相关疾病的活性。目前有几家公司在线销售烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸。尽管这些补充剂会增加人体内NAD的水平,但迄今为止尚未证实它们对人体有功效或抗衰老作用。

4.4 锻炼可改善健康寿命

尽管目前人们对药物开发抱有很大的希望和进行投资,但重要的是要注意锻炼是一种真正有效的防衰老剂。在缺乏适合的针对年龄相关性功能障碍的治疗方法的情况下,锻炼是目前唯一显示出显著功效的干预措施,可降低年龄相关性疾病的发生率,改善生活质量,甚至增加人体的平均寿命和最大寿命。即使适度实施,也可以看到它的好处。尽管尚不清楚介导锻炼对年龄相关性疾病的保护作用的关键分子参与者,但是仍在努力确定这些分子参与者以及我们是否可以利用这些知识来改善老龄化人群的健康。

4.5 营养与衰老

饮食可能是对健康和衰老最重要的影响之一。但是,这是一个极其复杂的话题,超出了本文的范围。衰老领域几乎完全集中在饮食限制对寿命和健康寿命的影响上,但是另一方面,暴饮暴食和随之而来的肥胖会缩短寿命并降低健康寿命。在这两个极端之间,有充分的证据表明,最佳饮食与预期寿命的增加和所有慢性疾病风险的降低有关。许多人声称不同饮食之间的竞争优势。但是,利用无偏见和没有混淆变量的方法进行严格的长期研究以比较不同饮食对寿命和健康寿命的影响是非常困难的。没有这种直接的比较,就不能声称任何一种特定的饮食比其他饮食更好。但是,然而,从比较不同饮食的研究和对地理上与长寿有关的人群的研究中出现了一些新的课题。有利于长寿和健康寿命的饮食通常以少加工食品为特征,主要是植物性饮食、低酒精摄入和不暴饮暴食。

营养领域出现了令人振奋的新进展,比如间歇性禁食、禁食模拟饮食和限时进食。近期,对生酮饮食的兴趣增加,这种饮食的特征在于产生高水平的内源性酮体β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate)。长期以来,这种饮食一直被用作治疗儿童癫痫的方法,最近两项针对小鼠的独立研究显示,它可以增加健康寿命。这两项研究得到了近期发现的支持,即β-羟基丁酸调控表观遗传调节剂和组蛋白脱乙酰基酶的酶促活性,从而促进FOXO3表达。未来的研究将关注这些饮食干预措施对健康寿命和寿命的影响,以及对它们与调节衰老的途径之间相互作用的鉴定。

4.6 对衰老生物标志物的需求

老年科学领域需要生物标志物来评估衰老过程和干预措施的有效性,以避开大规模纵向研究的需要。在过去的40年中,医学经历了一个渐进的转变,从最初的以疾病发生后的治疗为主的疾病照料(sick care)转变为确定疾病进展的独特风险因素并在疾病发作之间加以抑制的医疗保健(healthcare)。比如,高血浆胆固醇和高血压本身都不是疾病,但是这两者都是心肌梗死中风发生的重要危险因素。

同样,衰老不是疾病,而是包括心肌梗塞、中风、一些衰老相关性癌症、黄斑变性、骨关节炎、神经变性和许多其他疾病在内的多种疾病的明显危险因素。比如,即使在调整了其他危险因素后,在40岁以后每10年心血管疾病的风险就会翻番---大致相当于每十年增加一种主要的新危险因素(吸烟和高血压等)。数十年的心血管研究可鉴定危险因素,并表明即使在患者未出现症状的情况下,对这些风险因素进行处理就可防止伤害。如今,在这些心血管生物标志物的指导下,治疗的时间越来越早。真正的衰老生物标志物的可获得性、相关的临床健康结果以及干预措施的可塑性,将可以在更快的时间范围内测试防衰老剂。它们将进一步允许在一生中以及在各种临床情况下较早地识别处于较高年龄相关风险的患者,以便针对性地进行抗衰老治疗。

早期鉴定此类标记物的努力并未成功,但最近使用高通量蛋白质组学、转录组学和表观基因组学等新技术取得的进展表明它们确实存在并且可能具有很高的临床重要性。一种潜在的生物标志物---表观遗传钟(epigenetic clock)---是基于对多个位点的DNA甲基化的测量,并且相比于实足年龄(即实际年龄),它似乎与生物学年龄(即生理年龄)和年龄相关风险更相关。晚期糖基化终产物代表了在年龄的增加中以及在几种年龄相关性疾病中积累的另一种潜在的生物标志物。此外,某些晚期糖基化终产物水平的增加也与人类死亡率的增加相关。已经有证据表明,可以通过靶向衰老的干预措施来修改衰老生物标志物。鉴定可预测生物学年龄和疾病风险的其他生物标志物将代表人类在与年龄相关性疾病和功能障碍的斗争中取得巨大进步。

我们如今正进入一个令人兴奋的衰老研究时代。这个时代为人类健康寿命的增加带来了空前的希望:根据新的科学发现,有可能预防、延缓或在某些情况下逆转许多衰老病变。这个时代是否有望增加人类的最大寿命仍然是一个悬而未决的问题。显而易见的是,在将独特基因与衰老关联在一起的基础发现之后的30年,人们已经建立了坚实的基础,并开始了直接靶向衰老过程的临床试验。尽管在将这些研究转移到人体时可以预见会碰到很大的困难,但是健康衰老带来的潜在益处远远超过了风险。(生物谷 miaobaku.com)

参考文献:

1.Judith Campisi et al. . Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1365-2.
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1365-2


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