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三阴性乳腺癌(TNBC)突破!Keytruda联合化疗新辅助/辅助治疗早期TNBC显著提高病理学缓解!

来源:本站原创 2019-10-08 16:14


2019年10月08日讯 /生物谷BIOON/ --肿瘤免疫治疗巨头默沙东(Merck & Co)近日公布了PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda(可瑞达,通用名:pembrolizumab,帕博利珠单抗)治疗早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者的关键性新辅助/辅助III期临床研究KEYNOTE-522(NCT03036488)的积极结果。值得一提的是,该研究是评估一种抗PD-1疗法用于TNBC新辅助/辅助治疗的首个随机研究,中期分析结果在2019年欧洲肿瘤医学学会(ESMO)年会上首次公布。

之前,美国FDA已授予Keytruda+化疗突破性药物资格(BTD),用于高危早期TNBC患者的新辅助治疗。该BTD基于Ib期KEYNOTE-173研究和II期ISPY2研究的数据,这些研究证实新辅助Keytruda+化疗在这些患者中具有激动人心的抗肿瘤活性。

KEYNOTE-522是一项随机、双盲III期研究,正在调查Keytruda联合化疗与安慰剂联合化疗作为新辅助疗法、随后Keytruda与安慰剂作为辅助疗法,用于TNBC患者的治疗。该研究的2个主要终点是病理学完全缓解(pCR)和无事件生存期(EFS),基于预先指定的组序贯(group sequential)方法评估。pCR定义为ypT0/Tis ypN0(即,在乳腺和淋巴结中没有浸润性残留癌)。次要终点包括采用其他定义的pCR(例如,ypT0 ypN0——在根治性手术时乳腺或淋巴结中没有浸润性或非浸润性残留癌,ypT0/Tis——在根治性手术时在乳腺中没有浸润性残留癌),总生存期(OS),在肿瘤表达PD-L1(合并阳性评分[CPS]≥1%)患者中pCR、EFS和OS,安全性。

该研究中,1174例患者以2:1比例随机接受以下两种治疗方案:(1)Keytruda方案:Keytruda(每三周一次)+紫杉醇(每周一次)和卡铂(每周或每三周一次)治疗4个周期,随后Keytruda+环磷酰胺和阿霉素或表柔比星(每三周一次)治疗4个周期,作为手术前的新辅助治疗,然后在手术后再接受Keytruda(每三周一次)作为术后辅助疗法治疗9个周期。(2)化疗-安慰剂方案:

安慰剂(每三周一次)+紫杉醇(每周一次)和卡铂(每周或每三周一次)治疗4个周期,随后安慰剂+环磷酰胺和阿霉素或表柔比星(每三周一次)治疗4个周期,然后在手术后再接受安慰剂(每三周一次)作为术后辅助疗法治疗9个周期。

中期分析结果显示:在新辅助治疗期,治疗早期TNBC患者时,无论PD-L1表达状态如何,与化疗(n=201)相比, Keytruda+化疗(n=401)在pCR方面表现出统计学意义的显著增加(pCR:64.8% vs 51.2%,p=0.00055)。在另一个主要终点EFS方面,中位随访15.5个月,与化疗-安慰剂方案相比,Keytruda方案在EFS方面表现出有利趋势、将新辅助期疾病进展和辅助期复发的风险降低了37%(HR=0.63[95%CI:0.43-0.93])。该研究中,Keytruda和化疗的安全性与之前的研究一致。

采用其他定义的pCR次要终点方面,ypT0 ypN0定义的pCR率,新辅助Keytruda+化疗和新辅助化疗分别为59.9%和45.3%;ypT0/Tis定义的pCR率,新辅助Keytruda+化疗和新辅助化疗分别为68.6%和53.7%。
在基于PD-L1表达的pCR探索性亚组分析中,无论PD-L1表达如何,在新辅助化疗中加入Keytruda均表现出改善。在PD-L1 CPS≥1亚组中,新辅助Keytruda+化疗(n=334)的pCR率为68.9%,新辅助化疗(n=164)的pCR率为54.9%。在PD-L1 CPS<1亚组中,新辅助Keytruda+化疗(n=64)的pCR率为45.3%,新辅助化疗(n=33)的pCR率为
30.3%。

在新辅助期,Keytruda+化疗治疗患者(n=781)有99.0%、化疗治疗患者(n=389)有99.7%出现任何级别的治疗相关不良事件(TEAE)。在辅助期,Keytruda+化疗治疗患者(n=547)有48.1%、化疗治疗患者(n=314)有43.0%出现任何级别的治疗相关不良事件(TEAE)。在新辅助和辅助期,Keytruda方案治疗患者有42.3%、化疗-安慰剂方案治疗患者有21.3%出现免疫介导不良事件和输注反应。

默沙东研究实验室总裁Roger M.Perlmutter博士表示:“这项创新性试验是首次在早期TNBC患者中应用Keytruda联合新辅助和辅助治疗的临床试验。今天报道的KEYNOTE-522研究结果非常令人鼓舞,有可能改变TNBC患者的临床治疗。”

Keytruda的乳腺癌临床开发项目包括若干项内部和外部合作研究,包括三项正在进行的TNBC注册支持研究(KEYNOTE-355、KEYNOTE-242和KEYNOTE-522)。

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型,全球每年确诊超过200万例。TNBC约占所有乳腺癌比例的15-20%,与其他类型乳腺癌相比,TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER-2)三者均为阴性表达的乳腺癌,这是一种侵袭性乳腺癌,进展迅速,预后极差,复发率高,5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法(如赫赛汀)均无效,临床治疗选择非常有限,主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。

值得一提的是,今年3月,美国FDA加速批准罗氏PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq联合化疗(Abraxane)一线治疗PD-L1阳性不可切除性局部晚期或转移性TNBC患者。该批准,使Tecentriq+Abraxane组合成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。

在III期临床研究IMpassion130中,与安慰剂+Abraxane方案相比,Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1阳性患者中使疾病进展或死亡风险显著降低40%(中位PFS:7.4个月 vs 4.8个月,HR=0.60,95%CI:0.48-0.77,p<0.0001)。2019年ASCO会上公布的新数据显示,与安慰剂+Abraxane方案相比,Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1阳性患者中使总生存期(OS)表现出7个月的临床意义改善(中位OS:25.0 vs 18.0个月,HR=0.71,95%CI:0.54-0.93)。(生物谷miaobaku.com)

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