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ESC 2019:一年皮下注射2次——开创性PCSK9靶向RNAi药物inclisiran显著降低LDL-C>50%!

来源:本站原创 2019-09-03 09:28


2019年09月03日讯 /生物谷BIOON/ --The Medicines Company公司近日在欧洲心脏病学会(ESC)2019年会上公布了siRNA降脂药物inclisiran每6个月给药一次降低LDL-C的首个关键性III期研究ORION-11的完整数据。结果显示,一年两次皮下注射给药300mg inclisiran达到了全部主要和次要终点、耐受性和安全性均良好。

ORION-11是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,共入组1617例动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或ASCVD风险当量的患者,这些患者尽管接受最大耐受剂量他汀类药物(联用或不联用伊泽替米[ezetimibe])但仍具有升高的LDL-C水平。研究中,患者在0月、3月各皮下注射一次inclisiran,此后每6个月皮下注射一次,每次剂量300mg。主要终点是LDL-C从基线至第510天(17个月)的百分比变化、第90天(3个月)后直至第540天(18个月)LDL-C从基线的时间调整百分比变化。关键次要终点包括第510天(17个月)时间点的平均绝对变化、第90天(3个月)至第540天(18个月)的平均绝对变化以及其他脂质和脂蛋白的变化。

结果显示,主要终点方面:(1)治疗第510天,经安慰剂校正后inclisiran组LDL-C水平降低54%(p<0.0001);(2)治疗第90天至第540天,经安慰剂校正后inclisiran组时间-平均LDL-C降低50%(p<0.0001)。2个治疗组总体不良事件概况相似,安慰剂组和inclisiran组有相同比例患者经历至少一次严重的治疗出现的不良事件(22.5% vs 22.3%)、组死亡率(1.9% vs 1.7%)和恶性肿瘤(2。5% vs 2。0%)相似、致死性和非致死性心肌梗塞(2。7% vs 1。2%)以及致死性和非致死性卒中(1。0% vs 0。2%)有差异、在肝功能检查(ALT:0。5% vs 0。5%,AST:0。5% vs 0。2%)临床相关升高和血清肌酐升高(1。4% vs 0。6%)具有相似性、临床相关注射部位反应发生率很低(0。5% vs 4。7%)且事件主要是轻微和短暂的。

来自另外两项III期研究ORION-9和ORION-10的顶线数据将陆续在第三季度发布,并预计分别在2019年第四季度、2020年第一季度在美国、欧洲提交inclisiran的上市申请。已完成各项III期研究的患者现在将进入ORION-8研究。ORION-8是一项开放标签长期扩展研究,已完成ORION-9、ORION-10、ORION-11研究的患者将在该项研究中接受为期3年的inclisiran治疗,以评估长期治疗的疗效、安全性和耐受性。

The Medicines Company公司首席执行官Mark Timney表示:“来自ORION-11的卓越数据表明,通过每年两次给药,inclisiran能够持久有效地降低LDL-C,我们相信这可以解决依从性的挑战,而目前使用的其他LDL-C降低药物都无法解决。我们很高兴能在心血管疾病治疗方面取得显著的变革性进展。”

ORION-11研究的首席调查员、伦敦帝国理工学院公共卫生和心脏病顾问教授Kausik Ray表示:“长期不受控LDL-C的累积效应继续使数百万人面临升高的心血管风险。ORION-11研究的结果支持了inclisiran前所未有的潜力,向临床医生和患者提供了保障:该药以一种一年仅两次的给药方案可使LDL-C实现长期的持续降低、并具有良好的安全性。这是预防动脉粥样硬化性心血管疾病的一种开创性的新方法,在人群健康水平上具有令人兴奋的意义。”


inclisiran是小干扰RNA(siRNA或sir-nah)类别中的第一种降胆固醇疗法,靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9),这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的能力,而LDL-C被公认为心血管疾病(CVD)的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C,被视为他汀类(如立普妥)之后降脂领域取得的最大进步。

截至目前,已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市,分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同,作为一款RNAi药物,inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。inclisiran是一种siRNA,利用人体RNA干扰的自然过程,与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白,从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力,并实现降低LDL-C水平。

目前,inclisiran正处于III期临床开发,评估每年2次给药治疗降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制药公司利用其专有的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发,该技术可对RNA片段进行GalNAc化学修饰,提高稳定性并促进药物的肝脏靶向递送。The Medicines Company与与Alnylam签订了许可及合作协议,获得了inclisiran的全球开发、生产和商业化权利。

尽管滞后于其他PCSK9抑制剂,但inclisiran每年只需二次皮下给药的治疗便利性,使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测,inclisiran在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。(生物谷miaobaku.com)

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