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【盘点】基因编辑大咖张锋博士CRISPR系统亮点研究

来源:生物谷/TS 2015-12-14 17:45

近年来,随着生物技术突破性的变革及科学家们不断的努力,新的基因编辑技术不断涌现出来,推基因编辑,继ZFN,TALENs基因编辑技术的推出,又出现了当下最热门最新型的CRISPR/Cas9基因编辑系统。

然而在基因编辑领域内提到基因编辑达人张峰,相信大家并不陌生,作为近两年大热门的CRISPR技术先锋人物之一,张锋博士如今已日渐成为了科学界冉冉升起的一颗最闪亮的新星。本文中生物谷小编盘点了张锋博士CRISPR基因编辑系统及CRISPR/Cas9最新的亮点研究成果。

【1】张锋Science重大突破:攻克CRISPR-Cas9基因组编辑的主要障碍

来自麻省理工学院-哈佛医学院Broad研究所和麻省理工学院McGovern脑研究所的研究人员,设计改造了革命性的CRISPR-Cas9基因编辑系统,大大减少了“脱靶”编辑错误。这一完善的技术解决了使用基因组编辑时面对的一个主要技术问题。

CRISPR-Cas9系统是通过对细胞的DNA进行精确地靶向修饰来发挥作用。借助于与靶位点序列相匹配的一段短RNA分子,Cas9蛋白可改变指定位点的DNA。尽管Cas9能够高度有效地切割它的靶位点,这一系统有一个主要的缺点:就是一旦进入到细胞中,它可以结合并切割额外的非目标位点。这有可能会造成意外的编辑,完全改变基因表达或是敲除掉某一基因,导致癌症形成或其他的问题出现。

在发表于《科学》(science)杂志上的一篇新研究论文中,张锋(Feng Zhang)和同事们报告称,在构成化脓性链球菌Cas9酶的约1,400个氨基酸中,他们通过改变3个氨基酸将“脱靶编辑”显着减少至无法检测到的水平。

【2】基因黑客张锋!《纽约客》万字长文讲述CRISPR背后的隐秘江湖

《纽约客》长文记录了强大的基因编辑工具CRISPR,并讲述了华人生物学家张锋,以及基因编辑技术的历史、科学、专利争议和伦理纷争等不为人知的故事。非常值得一读。

34岁的张锋是哈佛-麻省理工布罗德研究所(Broad Institute of Harvard and M.I.T)最年轻的核心成员,也是成就最大的人之一。1999年,张锋还在得梅因市上高中时,就已经找到了一个能够防止逆转录病毒(如HIV)感染人体的结构蛋白。这个蛋白让他赢得了英特尔科学奖(Intel Science Talent Search)的三等奖,并获得5.5万美金的奖励。他用这笔钱作为学费,完成了哈佛大学的学业。在哈佛,他学习了化学和物理学。2009年,他从斯坦福大学获得博士学位时,已经转换了方向,帮助创立了光遗传学(机器之心曾编译过《纽约客》对光遗传学的万字介绍,其中也有相当篇幅提到张锋的工作,点击此处可查看),这是一个强大的新学科,允许科学家用光来研究单个神经元的行为。

【3】Cell:张锋团队基因编辑技术研究新突破

过去3年,CRISPR基因编辑技术成为生命科学领域的最热门研究,因为利用这种简单的手段,科学家可以方便地对感兴趣的基因进行编辑,使基因编辑从过去高大上的尖端技术变成科学家的常用武器,也给人类基因疾病的治疗带来希望。利用这种技术,科学家已经先后成功对多种细胞,包括人类胚胎细胞进行了基因编辑。由于这种技术的简单方便,一些业余的生命科学研究爱好者都开始使用这种技术进行基因改造。几乎所有人都认为,CRISPR基因编辑技术是最有希望问鼎诺贝尔化学奖的研究。不过作为一种新技术,仍然存在一些缺陷和不足,也就是说仍然有改进的潜力。

美国著名华裔科学家MIT张锋教授团队是该领域的领先小组之一,最近发表论文提供了一种更好的CRISPR基因编辑工具,他们根据生物进化理论,在细菌蛋白库中寻找更理想的DNA切割酶,获得了成功,使该技术超更简单、更便宜、更快、更准等方向上迈进一大步。

CRISPR是生命进化历史上,细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器,简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌,利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务,细菌为了将病毒的外来入侵基因清除,进化出CRISPR系统,利用这个系统,细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除,这是细菌特有的免疫系统。

【4】张锋Nature发布CRISPR新成果,开辟镰状细胞病治疗新途径

来自Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症及血液疾病中心的研究人员发现,改变一小段DNA可以避开镰状细胞病(SCD)背后的遗传缺陷。这一发布在《自然》(Nature)杂志上的新发现,为开发出一些基因编辑方法来治疗SCD和诸如地中海贫血等其他的血红蛋白疾病开辟了一条途径。

Dana-Farber/波士顿儿童医院的Stuart Orkin博士、Daniel Bauer博士,及哈佛-麻省理工Broad研究所的张锋(Feng Zhang)博士共同领导了这项研究。

这一称作为增强子的DNA片段控制了分子开关BCL11A。这一开关反过来决定了红细胞是生成成人形式的血红蛋白(hemoglobin,在SCD中血红蛋白发生了突变),还是未受影响的、可以对抗镰状细胞突变效应的胎儿形式血红蛋白。其他的一些研究表明,胎儿血红蛋白升高的镰状细胞病患者病情较轻。

发现这一增强子DNA序列中一些自然发生的有益变异在红细胞中下调了BCL11A,驱动了这项Nature新研究。

【5】张锋Nature Medicine综述:基因编辑技术最新进展

生物谷BIOON/ --人体内已命名的基因共有25000多条,目前已知一部分基因(3000)的突变会引起各类疾病。对于此类疾病的治疗,最本质的手段是通过一些方法将突变后的遗传物质矫正回原来的状态。这类方法被称为遗传疗法(genetic therapies)。目前最广泛的遗传疗法手段为:1. 以病毒载体感染方式引导的源基因导入;2. 以RNA干扰方式引导的目的基因表达下调。这些手段在治疗严重复合型免疫缺陷疾病(SCID)以及Wiskott-Aldrich综合征方面获得了成功。尽管如此,RNAi技术在应用的广泛性上还存在局限。

基因编辑技术(genome editing technologies)是针对DNA本身进行的操作手段。最近应用型基因编辑领域的"鼻祖",美国麻省理工学院张锋教授等人发表在《Nature Medicine》杂志上的一篇综述详细介绍了这些技术的原理以及在临床上的应用前景。

【6】重大突破!张锋Nature发文:CRISPR可启动任何基因

麻省理工的科学家们对目前最热门的基因编辑系统CRISPR/Cas9进行了改造,这一成果发表在十二月十日的Nature杂志上。现在,人们可以用这一技术在活细胞中有效启动任何基因。

这个系统可以让科学家们更简便地研究不同基因的功能,领导这项研究的CRISPR技术先驱张锋(Feng Zhang)说。

改造后的CRISPR技术,可以快速对整个基因组进行功能筛选,帮助人们鉴定涉及特定疾病的基因。张锋等人在这项研究中就鉴定了让黑色素瘤细胞抵抗癌症药物的几个基因。

【7】张锋博士Nature子刊再发CRISPR重要成果

规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9的组合,原本是细菌抵御病毒的重要武器,现在这一组合已经成为了一个通用工具,被用于在真核生物中进行位点特异性的基因组编辑。

由于这种基因组编辑技术更易于操作,也具有更强的扩展性,CRISPRs-Cas9迅速成为了科研领域的新宠儿。

日前,麻省理工的张锋(Feng Zhang)博士领导研究团队向人们展示了CRISPR-Cas9的新应用。他们用这一技术在哺乳动物大脑中进行了基因功能的活体研究,文章发表在十月十九日的Nature Biotechnology上。

张锋博士是CRISPR/Cas9技术的先驱之一。他是麻省理工学院脑与认知科学助理教授、McGovern 脑研究所和Broad研究所核心成员。去年七月,张锋荣获了美国生物医学大奖:瓦利基金青年研究家奖(Vallee Foundation Young Investigator Award),奖金25万美元。其研究组研究方向为设计新的分子工具来操控活体大脑。

【8】The Scientist:聚焦CRISPR研究先锋张锋

作为近两年大热的CRISPR技术先锋人物之一,张锋(Feng Zhang)博士成为了科学界冉冉升起的一颗最闪亮的新星。近日,The Scientist以“Feng Zhang: The Midas of Methods”为题,向我们介绍了这位出生于80后,年仅32岁的华人科学家。当张锋还在爱荷华州之时,在放学之后的每周日这位年轻人都要在人类基因治疗研究所的一个实验室中度过5个小时。张锋牢记着他的导师提出的一些“疯狂的想法”,例如绿色荧光蛋白(GFP)能够吸收紫外光,因此可以作为防晒霜。而当他纯化出GFP,将它厚厚地涂在一层DNA之上时,他发现事实上GFP确实能够防止DNA损伤。

张锋的研究项目赢得了许多科学竞赛大奖的第一名,这些奖金在后来帮助了他支付在哈佛大学的学费。尽管在分子生物学上取得了很大的成功,但张锋却选择了主修化学和物理学。张锋说:“我希望能够在变化不太迅速的一些科学领域中打下坚实的基础。物理和化学的一些法则相当固定。而每一天分子生物学都在不断地变化。”

【9】Nat Methods:新技术可大大改善CRISPR/Cas9系统的准确率

美国麻省大学医学院的科学家开发的新型CRISPR/Cas9技术可以足够精确地在几乎任何基因组的位点处对DNA进行切割,同时还可以避免潜在的在标准CRISPR基因编辑技术中发现的有害的脱靶性改变,近日,研究者通过将CRISPR/Cas9系统同可编程的DNA结合结构域(CRISPR/Cas9-pDBD)相结合,开发出了一种附加的校对步骤,其可以有效改善基因编辑系统的精确性,同时为开发潜在的基因疗法提供希望,相关研究刊登于国际杂志Nature Methods上。

研究者Scot Wolfe博士表示,标准的CRISPR/Cas9系统善于在体外利用单链引导的RNA来对基因组进行切割,理想状况下这种技术可以应用于大部分的基因疗法中,包括对大量细胞进行编辑来尽可能减小对基因组的附带损伤;文章中研究人员给CRISPR/Cas9系统中添加了一种额外的校对步骤,通过将锌指DNA结合结构域融入到CRISPR/Cas9系统中就可以明显改善CRISPR/Cas9系统的精确性,大约可以改善大约100倍的精确性。

【10】双刃剑——CRISPR-Cas9基因驱动技术

如果这种方法起作用,并通过监管和伦理审批,那么“基因驱动”可能是一种清除携带疟疾蚊虫的新方法。

这个想法听起来简单诱人:通过在一群动物中间迅速散布一种基因,可以阻止其传播疾病,或者直接杀死如农业害虫等物种。但美国国家科学院、工程院和医学院(NAS)近日在华盛顿特区主办的一次研讨会上明确表示,这种概念的核心,即基因驱动技术当前仍然面临各种科学和监管上的不确定性。因此,基因驱动技术的产业应用依然“任重而道远”,英国伦敦帝国学院人类遗传学家Austin Burt说。

过去3年来,一种叫作CRISPR-Cas9的技术(可通过DNA剪切技术治疗多种疾病)已经使科学家的精准医疗能力发生了一次改革,即通过改变多个器官的DNA进行精准医疗。这种技术成本低廉、便于操作,并且在几乎所有物种测试中均有成效,它正在推动另一种叫作基因驱动的技术被应用于大量生物体中。

【11】Science:CRISPR–Cas9技术或可促进猪的器官向人类机体中的成功移植

此前科学家们并不敢想象同时对有机体的基因组进行大量的基因编辑,如今刊登在国际杂志Science上的一项研究论文中,来自哈佛大学等处的研究人员利用基因编辑系统CRISPR–Cas9对基因工程化的猪在62个位点进行了遗传编辑,对这62个位点进行编辑后就可以钝化存在于猪基因组中的天然的反转录病毒,这些反转录病毒抑制着猪的器官在人类机体中的合适移植。

随着通过基因工程技术使得反转录病毒被安全移除,人类有一天或许就可以接受来自猪体内的器官。文章中研究者提出了一种名为异种移植术的改变,即将一种物种的器官移植到另外一种物种机体中去,长期以来研究者一直希望,因可用器官有限而导致患者机体器官衰竭的障碍可以通过合适的供体动物来解决,而猪则可以作为一种潜在的候选者来帮助提供适合人类的器官,实际上猪的心脏瓣膜已经可以用来修复或移除人类机体受损的心脏瓣膜了。

【12】Nature:CRISPR/Cas9技术让猪提供人的器官

几十年来,科学家与医生们都梦想有一天能够利用猪培育稳定的人体置换器官的来源。然而人体免疫系统对外源器官的天然排斥以及猪体内的病毒对病毒对器官的侵害都成为阻挠这一试验成功的因素。如今,科学家已经可以成功在猪胚胎中改造60几种不同的基因,从而使得他们坚信不远的将来可以培育出稳定的人类器官供体小猪。

该工作于10月5教授宣称他们利用CRISPR/Cas9技术已经成功地将小猪胚胎中原有的62种病毒灭活。这些病毒原本根植于猪基因组中,不能通过治疗或中和的方法清除,而且它们被认为是器官移植引发疾病的主要原因。

Church研究组同时也在另外一组小猪胚胎中改造了20中基因,包括编码引发人体免疫排斥,或引发血液凝固的相关受体基因。由于文章尚未发表,因此Church没有透露具体基因的名称。最终,他们希望通过两类修饰的结合达到成功培育器官供体小猪的目的。

【13】Cell Stem Cell:利用CRISPR/CAS9对人类干细胞系进行可诱导基因敲除

近日,来自美国威斯康星大学的华人科学家Su-Chun Zhang在国际学术期刊Cell Stem Cell发表了一项最新研究进展,他们利用CRISPR/CAS9技术实现了对人类干细胞系进行可诱导基因敲除,这一方法的成功对于研究基因在干细胞及分化不同阶段中的作用具有重要推动作用。

对基因表达进行精确的时间调控对于阐明一个基因在生物学系统中的功能至关重要,但到目前为止,在人类多能干细胞中实现可诱导基因敲除,建立可诱导基因敲除的人类干细胞系仍存在很大挑战。

在该项研究中,研究人员结合CRISPR/CAS9介导的基因组编辑和Flp/FRT以及Cre/LoxP系统成功实现建立了可诱导基因敲除的人类多能干细胞系。研究人员发现dual-sgRNA的靶向作用对于将FRT序列进行精确的双等位基因敲入非常重要。除此之外,他们还开发了出一种新的策略将一个可调控活性的重组酶表达体系同时导入细胞,移除了药物抗性基因,利用这种方法可以加快iKO hPSC细胞系的获得速度。

【14】Nat Methods:科学家首次证实CRISPR-Cas9对人类细胞靶向效应的准确性

近日,一篇发表在国际杂志Nature Methods上的研究论文中,来自首尔大学的研究人员通过研究证实了CRISPR-Cas9的确对人类细胞具有准确的靶向效应。

近些年来CRISPR-Cas9系统成为了一大热门研究,很多科学家利用CRISPR-Cas9作为一种工具来开发抗癌细胞疗法或者去修饰导致干细胞和体细胞发生遗传的遗传缺陷。然而并没有可靠敏感的方法来测定全基因组中CRISPR-Cas9的准确性,因此应用CRISPR-Cas9的安全性目前还是一个问题。当然研究者也表示这很难消除CRISPR-Cas9诱导脱靶序列产生突变的可能性,而脱靶序列往往和靶向作用的序列具有一定的相似性,在肿瘤抑制基因中脱靶序列常常会引发癌症。(生物谷miaobaku.com)

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